葉酸摂取の必要性

葉酸摂取の必要性について、米国予防医療専門委員会の見解を翻訳。

米国予防医学専門委員会(The U.S. Preventive Services Task Force、以下USPSTF)は、妊娠を予定しているか、または妊娠可能なすべての女性が、0.4〜0.8 mg(400〜800μg)の葉酸を含む1日分の栄養補助食品を服用することを推奨しています。

 

葉酸は、濃緑色の葉野菜、マメ科植物、オレンジなどの食品中に含まれますが、15〜44歳の非妊娠女性の75%が神経管欠損を防止するための葉酸の推奨摂取量を消費できていません。

 

USPSTFは葉酸の補給は発達中の胎児の神経管欠損のリスクを低減する利点がある根拠を見出しており、妊娠予定または妊娠計画中の女性への葉酸接種を推奨しています。

 

「神経管欠損症の予防のための葉酸:予防内服」の翻訳文

以下はUSPSTFの英文を和文に翻訳したものです。医学的用語が多く難易度が高いですが、できる限り忠実に翻訳しました。読みにくい部分もあると思いますが、参考にしてみてください。

 

理論的根拠

重要性

神経管欠損症は脳と脊椎の主要な先天性異常であり、妊娠初期に起こる未発達の神経管の、部分的な障害または死による、不適切な閉鎖が原因である。
もっとも一般的な神経管欠損症は無脳症(未発達の脳と不完全な頭蓋骨)と脊椎破裂(脊髄の不完全な閉鎖)である。

 

2009年から2011年のデータに基づくと、無脳症と脊椎破裂を一年ごとの流行の見積もられた平均は合わせて1万件の出生に対して6.5症例である。妊娠前期の毎日の葉酸の摂取は神経管欠損症を予防する。

 

葉酸は水溶性のビタミンB(B9)である葉酸塩*から合成される。葉酸は一般に複合ビタミン、出生前ビタミン、あるいは単なる栄養補充として投与される。それはまた穀物類の穀粒の栄養価を高めるとされている。

 

葉酸塩は深い緑色の葉をもつ野菜、マメ科植物、オレンジのような食品中に自然に生成する。しかしながら、生活習慣のなかだけで日々葉酸塩を摂取するというこの推奨を、ほとんどの女性は受けつけない。

 

米国国民健康栄養調査の2003年から2006年までのデータは75%の15歳から44歳までの妊娠していない女性が神経管欠損症の予防のための葉酸の日々の摂取の推奨を完遂していないことを示唆している。

 

*厚生労働省の資料http://www1.mhlw.go.jp/houdou/1212/h1228-1_18.htmlにおいては、食品中の葉酸(folate)といわゆる栄養補助食品中の葉酸(folic acid)の体内の利用効率について差があるとしているため、ここでは「folate」を慣例と文脈に従って「葉酸塩」と訳したが、実際医学用語においては「食品中の葉酸」と解釈するべきだろう(と注を付けることにした)。

 

リスク情報に対する認識

神経管欠損症が影響した妊娠の個人または家族歴のいる女性は、妊娠の際に影響をもつリスクが増大する。しかしながら、ほとんどの症例は個人や家族歴**のないところで起こっていた。

 

**家族歴とは、家族間内での症例のこと。

 

予防的薬物治療の利点

米国予防医学専門委員会は妊娠前期における葉酸補充が胎児の発育において神経管欠損症の減少において相当な利益があるという説得力のある証拠を発見した。

 

葉酸補充の効果が、投薬量、妊娠に関連する時期、治療期間、または人種/民族によってどのように異なるかについては証拠が不確かであったことを米国予防医学専門委員会が発見した。

 

予防内服の害

米国予防医学専門委員会は通常の用量で摂取した葉酸補充による母親または乳児への害が小さいことを十分に証明している。

 

米国国民健康栄養調査の調査結果

米国国民健康栄養調査は、発達中の胎児の神経管欠損症を予防するための毎日の葉酸補充の純益が、妊娠を計画しているかまたは妊娠可能な女性にとって価値のあるものであることを高い確信で結論づけている。

 

臨床的考察

考察した患者集団

この勧告は、妊娠予定の女性または妊娠可能な女性に適用されます。これは、神経管の欠陥に冒された妊娠以前の女性、または他の要因(例えば、てんかんの発作を抑える薬または家族歴の使用)のために非常に危険な状態にある女性には適用されない。これらの女性は、より高い用量の葉酸を摂取するように勧められます。

 

リスク調査

妊娠可能なすべての女性は、神経管欠損症の影響を受ける妊娠リスクがあり、葉酸補充を受けるべきであるにもかかわらず、いくつかの要因は、神経管欠損症の個人または家族歴(第一または第二度の関係***)である。

 

影響を受けた妊娠の個人的な病歴を有する女性は特別な注意が必要であり、この勧告の趣旨の範囲内ではない。他の危険因子には、特定の抗てんかん薬(例えば、バルプロ酸またはカルバマゼピン)、母体糖尿病、肥満および葉酸関連酵素の変異の使用が含まれる。

 

いくつかの人種/民族グループの神経管欠損症の危険性が増すという疑問が残されている。出生における有病率はヒスパニック系女性の中で最も高く、次いで非ヒスパニック系の白人および非ヒスパニック系の黒人女性が続く。

 

葉酸塩関連酵素の遺伝的変異は、人種/民族によって異なる場合がある。食事中の葉酸または葉酸の摂取量は、人種/民族によって異なる。

 

例えば、メキシコ系米国人女性は、栄養食品の摂取量が減少し、トウモロコシのマッサベースの食事摂取が増加するため、リスクが増加する可能性がある1。

 

ヒスパニック系の女性(28%)は、非ヒスパニック系白人女性の39%と比較して、0.4mg(400μg)以上の葉酸を強化食品やサプリメントで毎日摂取していると報告している。1,5

 

***これは恐らく親族関係において、ある個人に対する父親と母親、さらにその父親と母親の両親すなわち祖父祖母まで遡った関係のことを指している、と思われる。

 

調整

米国のすべての妊娠の半数は計画外である。したがって、臨床医は、妊娠可能なすべての女性に毎日の葉酸サプリメントを服用するよう勧めるべきだ。補充のための重要な期間は、受胎開始の少なくとも1ヶ月前から始まり、妊娠の最初の2?3ヶ月間にわたって続く。1,7,8

 

服薬量

食物栄養を持たない環境で行われた試験や観察研究では、0.4?0.8 mg(400?800μg)の葉酸を含むマルチビタミンを補充すると、神経管欠損症のリスクが減少することが示唆されています1,7,8

 

米国の大部分の女性は、最適な利益を発揮するために必要な量の栄養食品を消費していないことが示されています。

 

米国国民健康栄養調査のデータを分析したところ、出産年齢の回答者の48%が、強制的に栄養食品からの葉酸の推奨量を摂取しただけである1,9

 

国立科学アカデミーの食物栄養委員会によると、19歳以上の女性の許容摂取可能な葉酸の摂取量は、サプリメントまたは栄養食品(天然に生成する葉酸塩を除く)1mg / d(0.8μg/ d)、14?18歳の患者ではmg / d(800μg/ d)であった。10

 

14?50歳の少女と女性の3%未満がサプリメントや食品から1 mg / d(1000μg/ d)以上の葉酸を摂取している。3,11,12

 

予防のためのさらなるアプローチ

コミュニティ予防サービスタスクフォースは、妊娠中の女性に葉酸補充剤を摂取させるよう、地域社会全体の教育キャンペーンを推奨している。13

 

2016年、米国食品医薬品局(FDA)は、コーンマサ粉の葉酸強化を承認した。これにより、製造者は、葉酸を他の濃縮穀物に見られるものと一致するレベルでトウモロコシのマサ粉に自発的に添加することが可能になる。

 

その他の配慮事項

研究の必要性とギャップ

白人または黒人女性と比較してヒスパニック系女性の神経管欠損症を減少させるための葉酸補充の有効性に関する研究結果は矛盾している。将来の研究は、多様な人口の違いを評価し続けるべきである。

 

議論

病気の負担

早期胎児発達の間に、後に脊髄、脳、および隣接する保護構造(例えば、脊柱)になる神経管が形成され、妊娠4週目までに完全閉鎖が起こる。

 

不完全な神経管の閉鎖は、無脳症および二分脊椎のような欠陥をもたらす。これらの欠陥は、障害の程度によって異なり、死に至る可能性がある。

 

神経管欠損症は、米国で最も一般的な主要な先天性異常の一つである。疾患管理と予防のセンターの2009年から2011年のデータに基づくと、無症候性脊柱前症と脊髄二分脊椎症を合わせた年間推定罹患率は10,000人の生存児1人につき6.5症例であった1,2。

 

1998年の米国食品医薬品局(FDA)による葉酸補充と食品栄養法の実施に関する広範な勧告により、神経管欠損症で誕生した乳児の罹患率は減少している1,2。

 

神経管欠損症の有病率は、食品強化(1995年〜1996年)実施前の10,000人の生存出生あたり10.7人から、栄養補給後の10,000人の生存出生者(1999年〜2011年)7.0人に減少した。

 

最近の推定によると、葉酸補充によって、約1300の年次出生が神経管欠損症の影響を受けないようにできるようだ。

 

補充勧告および食品強化法は神経管欠損症の有病率を低下させたが、食品単独の0.4mg(400μg)の葉酸の毎日の必要量をほとんどの女性が消費することは依然として困難である。

 

2007年〜2012年の米国国民健康栄養調査は、出産年齢の回答者の48%が必須栄養食品のみから葉酸を消費していると報告している。すべての回答者の29%のみが葉酸補充を毎日受けると報告している9。

 

毎日の葉酸サプリメントを服用していた女性のうち、半分(全女性の14.6%)が毎日0.4mg(400μg)を推奨されている。1,9

 

見直しの範囲

2009年に、米国予防医学専門委員会は、乳児の神経管欠損症の予防のために、出産年齢の女性の葉酸補充の有効性を検討した7。現在の見直しでは、葉酸補充の利益と害についての新しい根拠が評価された。

 

米国予防医学専門委員会は、神経管欠損症または他の高リスク因子によって影響を受けた妊娠歴を有する女性の葉酸補充に関する根拠を見直さなかった。

 

葉酸の補充、葉酸または自然に発生する葉酸塩の食物摂取量の増加に関するカウンセリング、または神経管欠損症のスクリーニングに関する証拠もこの見直しの範囲外である。

 

予防内服の影響

2009年に、米国予防医学専門委員会は妊娠中の女性の葉酸補充に関する証拠を見直し、利益が確認され、その害を上回ることを発見した8。

 

現在の見直しでは、米国予防医学専門委員会は、葉酸補充の有効性の証拠(n =少なくとも41,802人の参加者)に対する米国予防医学専門委員会の前回の検討から、無作為臨床試験(RCT)1件、コホート研究2件、症例対照研究8件を評価した。

 

研究の異質性および時間の経過による食物の補充の違いのために、結果は利用されなかった。ハンガリーで行われた公正なRCT(ランダム化比較試験)(1984-1992)は、神経管欠損症に冒された妊娠歴のない女性(n = 5453)を評価した1,15

 

参加者は、妊娠前期に0.8mg(800μg)の葉酸(実験群)または1日の微量元素補充液(対照群)を含む毎日のビタミンサプリメントのいずれかを受けるように無作為に割り付けられた。

 

この試験では、実験群で神経管欠損症の症例は報告されず、対照群では6例(0%に対し0.25%; P = 0.014、フィッシャーの正確確率検定)あった。これらの結果は、葉酸補充の神経管欠損症の統計的に有意な低下率を示す(ペトオッズ比[OR]、0.131 [95%CI、0.0263-0.664]; P = 0.013)。

 

より古い、公平な観察研究からの証拠は、葉酸補充が有益であるというさらなる支持を与える。ハンガリーで実施された公正な前向きコホート研究(n = 6112)は、妊娠前の0.8mg(800μg)の葉酸を含有するビタミンサプリメントを初回妊婦(8?12週) 妊娠)、神経管欠損症の確率に対して統計学的に有意な効果を示した(OR、0.11 [95%CI、0.01〜0.91])。

 

妊娠1?6週に比べて、妊娠15〜20週間の胎児性妊婦検査または羊水穿刺を受けた女性の、米国で行われた公正な後ろ向きコホート研究では、妊娠中の葉酸を含むマルチビタミンを服用した女性10,713人の神経管欠損症の確率に統計的に有意な効果が見られた (OR、0.27 [95%CI、0.11-0.63])1,17

 

残りの8つの研究は、1976年から2008年までの30年以上にわたる出生の公正な症例対照研究であった.1

 

研究では、神経管欠損症に起因する奇形を有する幼児と、奇形児または神経管欠損症に起因しない奇形を有する乳児と比較した。データは、2州の研究(国立保健ヒューマン・デベロップメント神経管欠損症研究協会)と2つの単一州研究(2つの州立研究(国立生殖障害予防研究およびスローン疫学センター生年障害研究)テキサス州神経管欠損症プロジェクトとカリフォルニア州先天異常モニタープログラム)によって示された.1

 

食品栄養法の実施前に実施されたより古い症例対照研究は、葉酸補充が神経管欠損症の予防に有益であるという最近の証拠とほぼ一致していた(OR範囲、0.6?0.7 [4件の研究のうち3件])。

 

食物栄養強化後に実施された新しい症例対照研究では、葉酸補充の神経管欠損症に対する保護効果は示されなかった(OR範囲、0.93〜1.40 [95%CIはnullを含む])。

 

倫理的配慮が、食品栄養強化後の葉酸補充の影響を研究するためのRCT(ランダム化比較試験)法の使用を制限した。この新しい研究では、計画上の欠陥が少ない古いものよりも、計画上の問題の影響を受けています。

 

症例対照研究は、選択バイアスおよび想起バイアスの可能性を有し、両方とも、神経管欠損症に対する葉酸補充の観察される効果を低減することができる。

 

すべての研究計画のもう1つの問題は、成果の相対的希少性と、利益を判断するために研究に十分な力を与えることの課題です。この知見のもう一つの潜在的な説明は、葉酸塩欠乏による神経管欠損症の症例の大部分が現在防止されており、その後の症例は異なる病因から生じることである。

 

この考えられる根拠にもかかわらず、証拠によれば、ほとんどの女性は最適な利益のために必要なレベルで強化食品を摂取していない。不十分な葉酸塩摂取は、最適ではない赤血球葉酸塩濃度で米国人口の約4分の1に残り続けている1,9。

 

3つの公正品質症例対照研究(n = 11,154)は、葉酸補充の人種/民族性による影響を調べた1,18-20

 

ある研究は、葉酸補充は、白人または黒人女性と比較して、ヒスパニック系女性の方が保護されない可能性があることを発見した。18

 

2番目の研究では、ヒスパニック系女性の補充により、統計的に有意でない神経管欠損症のリスクが増加することが判明した(一貫性のあるユーザーと非利用者のOR、2.20 [95%CI、0.98?4.92])。

 

第3の研究では、周産期補充は神経管欠損症のリスクを低下させず、人種/民族による影響に違いがないことを報告している20。

 

ヒスパニック系女性のこれらの一貫性のない結果は、サンプルサイズが小さいために偶然の結果である可能性がある。治療の用量、タイミング、または期間について、公正で質の高い症例対照試験が8件行われた1。

 

これら8件の研究のうち、4件(n = 26,791)が投与量に関する情報を提供し、5(n = 26,808)はタイミングに関する情報を提供し、期間に関する情報は提供しなかった。

 

研究を通して、葉酸補充の効果は投薬量やタイミングによって異なるとの証拠は不一致であった1。

 

予防内服による潜在的な害

米国予防医学専門委員会は、葉酸補充が重大な害を及ぼさないという十分な証拠を見つけた。1つの公正な試験と1つの公正なコホート研究では、女性の双生児の妊娠リスクが統計的に有意に上昇したという証拠は見つからなかった1。

 

ハンガリー試験(n = 5453)では、双胎妊娠率は、マルチビタミン群と微量元素群で統計的に有意差はなかった(OR、1.4 [95%CI、0.97-2.25])。

 

ノルウェー(n = 176,042)の回顧的集団ベースのコホート研究では、体外受精の使用、妊婦の年齢、およびパリティー(等価性)を調整した後、葉酸補充と双子妊娠との関連は見られなかった(OR 1.04 [95%CI、0.89-2.21])。

 

ハンガリーの試験では、女性の有害事象を調べ、妊娠12週目に母体の体重増加、下痢、および便秘のリスクが増加する可能性があることが判明しました。しかし、発生率が低く、これらの症状は偶然に起こりうる。これらの症状は妊娠と関連している。

 

観察研究(n =少なくとも14,438人の参加者)の3つの系統的レビューは、小児期の喘息、喘鳴、またはアレルギーを評価し、矛盾した害の証拠を見出した。1,23,24

 

投薬量と時期によって異なる葉酸補充の害にも矛盾していた。治療期間によって異なる害について証拠は見出されなかった1。

 

ビタミンB12欠乏症およびそれに続く神経学的合併症、発癌作用、喘息/アレルギー反応、および薬物療法との相互作用の症状の隠蔽を含む、葉酸補充のその他の潜在的な仮説による害が挙げられる1,7,10

 

米国予防医学専門委員会は、これらの潜在的な害の重要な証拠は見つけ出していない。

 

純益の大小の推定

米国予防医学専門委員会は、葉酸補充の利益と害について、2009年からの推薦の変更につながる新たな実質的な証拠は見つけていない7。

 

米国予防医学専門委員会は、妊娠中の女性の葉酸補充の利益と害のバランスを評価し、正味の利益が相当であると判断した。通常の投与量で摂取した葉酸補充による母親または乳児への害が小さいことを証明する証拠は適切である。

 

したがって、米国予防医学専門委員会は、妊娠を予定しているか、または妊娠しているすべての女性が、0.4〜0.8 mg(400?800μg)の葉酸を含む1日分の栄養補助食品を摂取するとの2009年の勧告を再確認している8。

 

根拠の適合性を生物学的にどのように理解するか?

遺伝的素因および環境的影響は、神経管欠損症に寄与すると考えられている。これらの環境影響が調査されている。一つの重要な環境的影響は葉酸塩の消費である。

 

神経管欠損症の予防における葉酸の作用機序は不明である。葉酸は、核酸の合成およびアミノ酸の代謝における補酵素として作用する。

 

葉酸塩の重要な機能は、メチル化反応およびプリンおよびピリミジン合成において重要な単一炭素移動におけるその役割である。葉酸は、DNA合成および機能の調節に必要である。 減少した葉酸濃度は、DNA複製およびメチル化のために利用可能なメチル基の数を制限し得る.1,7,10

 

メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ酵素をコードするMTHFR遺伝子の突然変異は、神経管欠損症の危険因子であることが示唆されている。この酵素は、葉酸およびホモシステインレベルを調節する。

 

この遺伝子突然変異を有する人は、ホモシステインのメチオニンへの変換を減少させ、神経管の欠陥のリスクを増加させる可能性がある葉酸レベルを低下させる。葉酸投与は、遺伝子突然変異の影響を減少させるのに役立ち得る。

 

R一般の意見への反応

2016年5月10日から6月6日まで米国予防医学専門委員会のウェブサイトに関するパブリックコメントのためにこの勧告声明の草案が掲載された。いくつかのコメントは、「過剰な」葉酸のより詳細な定義を要求した。

 

これに対応して、米国予防医学専門委員会は葉酸の許容される摂取量の上限についての情報を追加した。他のコメントは、多くの女性が毎日推奨される葉酸の量を満たさず、葉酸補充の潜在的な害についての言及を追加しないことを強調した。

 

米国予防医学専門委員会は、補充の害と、食べ物だけで十分な葉酸を消費することの難しさについての言葉を追加しました。

 

前の米国予防医学専門委員会の勧告の更新

この勧告は、妊娠中の女性の葉酸補充に関する2009年の推奨声明を再確認している8。

 

現在の声明では、妊娠を計画しているか、または妊娠可能なすべての女性が、0.4〜0.8 mg(400〜800μg)の葉酸を含む1日分の栄養補助食品を服用することを推奨している。

 

他の推奨

米国国立衛生研究所、米国産科医、米国家庭医学アカデミー、米国公衆衛生局、疾病管理予防センター、米国小児科学会、米国アカデミーオブアメリカ 神経学、米国遺伝学・ゲノム学会は、妊娠可能な女性には、毎日少なくとも0.4 mg(400μg)の葉酸を服用することを推奨している。10,26-30

 

産科医と婦人科医の米国疾病管理センター、およびいくつかの他の組織は、神経管欠損症または他の高リスク因子の病歴を有する女性に毎日4mg(4000μg)の葉酸を服用することを推奨している.31-33

 

USPSTFの原文をご覧になる方はこちら

 

JAMA「米国医師会雑誌」:神経管欠損予防のための葉酸補給

USPSTFだけでなく、JAMAでも葉酸摂取の必要性が言及されており、医学的にも葉酸の必要性が裏付けされています。

 

補足
  • 米国予防医学専門委員会(USPSTF)は、米国医療研究・品質調査機構(Agency for Healthcare Research and Quality、以下AHRQ)の独立委員会。
  • JAMA(The Journal of the American Medical Association)は、米国医師会によって創刊されている世界でも有名な医学雑誌。

 

推薦論文翻訳のまとめ

葉酸は妊活や妊娠初期に必要と思っていても、半信半疑の気持ちもありますよね。しかし、こうした国の公的機関が葉酸の摂取を推奨すると、その必要性や効果というのが分かり、安心することができます。

 

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